SARS-CoV-2病*及其变体
SARS-CoV-2是冠状病*亚科的成员之一，属于RNA病*，其基因组与导致年爆发的SARS非典型肺炎暴发的冠状病*SARS-CoV有大约85%的同源性。它拥有最大的RNA基因组，编码产生29种蛋白，包括结构蛋白、非结构蛋白以及病*感染过程中的一些蛋白(如图1)。SARS-CoV-2和其他RNA病*一样容易重组和突变，在传播过程中不断变异，目前已发现的突变病株就有多种(如图2)，其中最为人熟知是Delta和Omicorn病株。
图1.SARS-CoV-2的基因序列以及编码的各种蛋白[3]
图2.SARS-CoV-2变异产生的不同病株[4]
SARS-CoV-2的复制周期主要包括吸附、内吞、脱壳、复制、装配、出芽等过程。其复制过程为药物治疗提供了多个靶点。
目前用于治疗新冠的药物可以分为三类：
1)小分子抑制剂
如RNA聚合酶抑制剂：Molnupiravir，瑞德西韦(核苷类似物)，3CL蛋白酶抑制剂Paxlovid，年2月11日获得中国附条件批准。有两种小分子组合而成：奈玛特韦片(Nirmatrelvir)，抑制3CL蛋白酶，从而阻止病*复制；利托那韦片(Ritonavir)，可减缓奈玛特韦的分解，以帮助其在较高浓度下在体内保持更长时间的活性。
2)中和抗体类
新冠中和抗体是中和SARS-Cov-2病*的人源化单克隆抗体，主要靶标为SARS-Cov-2病*Spike蛋白的受体结合区域(RBD)。RBD作为介导病*和宿主细胞ACE2受体结合的关键区域，成为新冠中和抗体研究的主要靶点。靶标Spike蛋白RBD的新冠中和抗体正是通过阻断RBD与ACE2结合来阻止新冠病*感染宿主细胞。
图3.中和抗体作用机制[6]
3)中药
如连花清瘟胶囊等；自年新冠疫情在武汉爆发以来，我国临床医生就使用中药作为辅助疗法治疗SARS-CoV-2感染患者，在降低疾病严重程度和住院时间方面取得了显著成功。国家药监局批准，将治疗新冠肺炎纳入金花清感颗粒、连花清瘟颗粒和胶囊等新的药品适应症中。以连花清瘟颗粒为例：连花清瘟胶囊是由连翘、金银花、大*、红景天等十三味中药组成，从年进入市场至今，在抗病*方面发挥了重要作用。研究表明，其中包含几百张单体成分，其中大*酸(Rhein)、连翘酯苷A(ForsythiasideA)、连翘酯苷I(ForsythosideI)和新绿原酸(Neochlorogenicacid)通过抑制ACE2发挥抑制SARSCoV-2感染的作用。
图4.莲花清瘟中的几种化合物
此外还有有一些来自中药的天然产物被证实有效：如
1)萜类天然产物甘草酸(Glycyrrhizin)，从甘草中分离得到的一种主要三萜皂苷，可以与ACE2结合来抑制SARS-CoV-2与ACE2结合，从而阻断SARS-CoV-2进入宿主细胞。此外，Glycyrrhizin的苷元18β-glycyrrhetinicacid能够调节细胞因子的产生，以及由此产生的炎症和细胞凋亡，从而发挥抗SARS-CoV-2作用。
图5.Glycyrrhizin(A)和18β-glycyrrhetinicacid(B)的结构
2)*酮类天然产物
*酮类化合物广泛存在于各种中草药中，不仅能刺激宿主对病*的免疫反应，还能抑制过度的炎症反应，调节自噬和免疫蛋白酶体效应。常见的具有抗SARS-CoV-2的*酮类化合物有Daidzein、Neobavaisoflavone等。此外，来自*芩中的*芩苷(Baicalin)通过抑制SARS-CoV-2蛋白酶3Clpro发挥明显的抑制新冠病*活性，被确定为第一个非共价、非多肽性的SARS-CoV-23CLpro抑制剂。
3)多酚类天然产物
非*酮的多酚类化合物广泛存在于多种蔬菜水果以及谷物中，具有抑制脂质过氧化和清除自由基的作用，这些作用能够减少SARS-CoV-2炎症因子的产生而发挥抗SARS-CoV-2作用。除上述作用外，虎杖苷(Polydatin)还能够结合ACE2并抑制SARS-CoV-2主要蛋白酶(MPro)而发挥抗SARS-CoV-2作用。
虽然这些天然产物大多只是被证实在体外具有抗SARS-CoV-2作用，还需要进一步的研究来证实其有效性，但其无疑为抗SARS-CoV-2的药物开发提供了大量的先导化合物，也为阐述中药治疗SARS-CoV-2的机制发挥了中药作用。
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参考文献
1.ChapmanRL,AndurkarSV.Areviewofnaturalproducts,theireffectsonSARS-CoV-2andtheirutilityaslead